200年上市4款药，“渐冻人”何时能解冻？

· 据英国谢菲尔德大学转化神经科学研究所帕梅拉· 肖（Pamela J. Shaw）教授团队发表的一篇综述文章，关于渐冻症病理机制的假说多达8种。

· “过去几十年，中国没有一家大型药企从事渐冻症的药物研发，因为做这件事无异于拿钱‘打水漂’。企业的核心追求是投入与回报，不光是要有回报，还要回报得快、回报得高。”

“我现在还是每天工作十几个小时，不能停，就算这样也不够，病友们仍然在不断地死去。时间来不及了。”6月18日晚，渐冻症抗争者、京东集团原副总裁蔡磊告诉澎湃科技。

“我可能不能说得那么全面了，因为说话的能力在丧失，几个月以后我可能就说不了话了。”视频里，蔡磊的声音听上去很吃力，似乎要靠喊才能说出一句话来。半年前，蔡磊也曾接受澎湃科技采访，当时他的声音虽然有些不清晰，但尚且可以连贯地表达。

6月21日是“世界渐冻人日”。渐冻症的全名是“肌萎缩性侧索硬化症”（ALS），从这个名称可以看出该病的特征：“肌萎缩”是指肌肉缺乏营养；“侧索”是脊髓的一个区域，退化或死亡的神经元就处于这个位置；“硬化”是指神经退化过程中的组织硬化或瘢痕化。

渐冻症患者发病时，脑部和脊髓的运动神经元会开始死亡，大脑经脊髓向肌肉发出的信号随之变得越来越弱，接着患者的身体会开始不受控制，通常从手指开始，扩展至躯干和颈部，再发展到吞咽困难、声音嘶哑、呼吸困难、缺氧等，就像逐渐被冻住一样，故又称“渐冻症”。

残酷的是，渐冻症患者的脑部高级认知功能不会受损，他们会清醒着，看着自己的身体一点一点被疾病蚕食。一旦患上渐冻症，死亡近在眼前，大部分患者会在3-5年内因呼吸衰竭而去世。

在全球范围内，每1万人中大约有6-9名ALS患者。根据北京大学第三医院神经内科樊东升教授团队对2012年至2016年中国4亿多医保数据进行的统计调查结果，在中国，10万人中每年约有2.97人患渐冻症，1.62人发病。

1824年，苏格兰人查尔斯·贝尔对渐冻症进行了最早的描述；1869年，法国神经病学先驱让·马丁·沙尔科（Jean-Martin Charcot）首次提出ALS的命名。至今，渐冻症被发现已有近200年的时间，但全球只有4款药物上市，且效果微乎其微。

被世界卫生组织列为世界五大绝症之首的“渐冻症”，何时能迎来解冻的时刻？

微效“天价”药

全球首款用于治疗渐冻症的药物是由跨国药企赛诺菲（SNY.US）研发的利鲁唑片剂（Rilutek），美国食品药品监督管理局（FDA）于1995年12月批准了这款药物。FDA的一份文件介绍，利鲁唑的作用机制尚不明确，可能通过增加谷氨酸重摄取、抑制谷氨酸受体和阻断钠通道共同减少兴奋性毒性，从而减少神经元死亡。其实际的效果是，可延长患者2-3个月的生命。

利鲁唑上市22年后，才有第二款治疗渐冻症的药物面世——2017年，FDA批准用于治疗中风的老药依达拉奉（Edaravone）上市，用于治疗ALS。和利鲁唑一样，依达拉奉作用于ALS的机制尚不清楚，研究人员认为它有可能是通过清除自由基和抑制神经炎症反应来发挥保护作用。

和利鲁唑相比，依达拉奉的疗效更加不清晰。2014年，一项来自日本的研究纳入了206例渐冻症患者，使用ALS身体机能评分（ALSFERS-R）进行评估，患者获得的分数越高代表其身体机能受ALS的影响程度越小。24周的治疗期间，依达拉奉组ALS功能评分略优于安慰剂组，但两组无统计学差异，这也就意味着依达拉奉的临床疗效似乎并未得到证实。不过在后续的研究中，研究人员发现依达拉奉对于一个亚组的患者有效。

2022年，德国的一项真实世界研究分析了324名ALS患者，其中194名患者联合使用利鲁唑和依达拉奉，130名患者单独使用利鲁唑，结果显示两组的疾病进展没有差异。也就是说，静脉注射依达拉奉对患者来说可能并没有额外的获益。

虽然看不见实质性的延缓，但依达拉奉上市后，相关人士对渐冻症药物研发的前景持更加乐观的态度。“我们再也不会等上22年这么久了，因为它的出现，将使该领域下一个新药的研发时间缩短。”美国的肌萎缩性侧索硬化症宣传协会（ALS Advocasy）发声道。

如他们所预料，第三款药物在5年后就上市了。2022年9月，FDA批准了由Amylyx制药公司开发的药物Relyvrio（AMX0035）。值得一提的是，2014年那场席卷全球的“冰桶挑战”筹得的220万美元，就用于此药的研发。

Relyvrio，基于对有效性的质疑，FDA曾两次拒绝批准该药物上市。

实际上，Relyvrio是两种老药——苯丁酸钠（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的复方制剂，它可以通过改善细胞内线粒体和内质网的健康状态来延缓神经细胞的死亡。

支持Relyvrio上市的是二期临床试验，其结果显示Relyvrio组患者的中位生存期比安慰剂组长了6.5个月。但这项试验充满争议，该试验的主要终点是ALSFERS-R，在24周的随访中，Relyvrio组平均每月的分数下降1.24分，安慰剂组则下降1.66分，二者的差异只有0.42分，且Relyvrio组病情仍在恶化。

基于对有效性的强烈质疑，FDA曾两次拒绝该药物上市，但在患者组织ALS association的施压下，FDA又召开了一次专家咨询会。会上，FDA技术人员对Relyvrio有效性的质疑并未减少半分，但是基于ALS药物欠缺，以及Amylyx创始人当场表态，如果三期临床试验未能证实Relyvrio的有效性，将主动下架，最终专家组以7：2的票数支持Relyvrio上市。

2023年，首款治疗遗传性ALS的疗法上市，被认为是通过生物标志物来预测ALS病程和药物疗效的新时代的开始。该疗法名为Qalsody（tofersen），由美国药企渤健（Biogen）与Ionis Pharmaceuticals联合开发，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变（SOD1-ALS）的渐冻症。据悉，该药物仅适用于1%-2%的ALS患者，对应美国约300位渐冻症患者。

Qalsody的III期临床试验并未达到主要终点（ALSFRS-R评分），但在一项研究中，接受Qalsody治疗的患者在第28周时血浆中的神经丝轻链蛋白水平降低了1%，而安慰剂组的患者该水平增加了12%。FDA同意将此作为替代终点，通过了Qalsody的加速批准。不过加速批准并不意味着完全批准，渤健仍需提交验证性研究数据，该研究预计于2027年结束。

当地时间6月14日，据行业媒体Endpoints报道，渤健在神经丝生物标志物上加倍投入，正与以色列生物技术公司NeuroSense Therapeutics合作，研究候选药物PrimeC是否以及如何影响神经丝的水平。

遗传性因素被认为是ALS的主要病因，目前有超过30个基因被认为与ALS的发生和发展有关，其中C9orf72、SOD1、TARDBP和FUS诱导的家族性ALS占总患病人数的70%。有业内人士分析认为，Qalsody更大的价值并不在于药本身，而在于其技术和路径。在FDA表明支持的态度之后，后续药物开发可以一个靶点、一个靶点地试。

引人注目的还有药价，除了已过专利保护期的利鲁唑，三款新药均卖出了“天价”，依达拉奉的定价是16万美元/年（折合人民币约115万/年），Relyvrio的价格为15.8万美元/年（折合人民币约114万/年），Qalsody的价格则约为19万美元/年（折合人民币约136万/年）。

“目前为止，对于绝大部分病人来说，依然看不到任何能够挽救生命的希望。最新批准的渐冻症药物可以延长6个月的生命，对病人来说依然是绝望，他们仍然要100%地面对死亡。多活几个月，多遭受折磨，成为家人的拖累，而且一年需要120多万。”蔡磊说。

渐冻症药物研发之难

实际上，上市的药物是少数，受阻或失败的尝试更多。据丰硕创投梳理，2020年4月17日至2022年4月17日，共有11种ALS药物宣布研发受挫，除两款药物受挫原因与安全性相关外，其余均与疗效不足相关。

此前由美国生物技术公司WAVE Life Sciences开发的一款基因治疗药物WVE-004曾备受期待，该药物针对C9orf72基因突变导致的ALS，临床前研究证明了其治疗潜力，然而2023年5月下旬，WAVE Life Sciences宣布该药物早期试验失败，与安慰剂相比，WVE-004在具有特定基因突变的ALS患者中没有显示出任何临床益处，WAVE Life Sciences决定停止开发该药。

“渐冻症是神经退行性疾病，这是世界顶级的医学和科学难题，人类过去30年在这一领域投入了1万亿美元，从突破的角度全部失败；渐冻症的药物研发比阿尔茨海默病更难，因为患者死亡的速度更快，而且它是罕见病，关注度不足，投入的资源有限；在我去年开始带头志愿捐献遗体和脑脊髓之前，中国200年来没有一例科研样本，而神经退行性疾病是无法进行活体研究的，这是全世界共同的难题。”蔡磊总结道。

200年来，渐冻症的病理机制仍然不明朗，成为渐冻症药物研发的第一道坎。据英国谢菲尔德大学（The University of Sheffield）转化神经科学研究所帕梅拉· 肖（Pamela J. Shaw）教授团队发表的一篇综述文章，关于渐冻症病理机制的假说多达8种。

蔡磊想改变现状。为了推动渐冻症的基础研究和药物研发，蔡磊密集地做了十多件事，包括搭建渐冻症患者大数据平台，建立渐冻症动物实验基地，搭建能高效进行临床招募的数据平台、以天为单位工作的药效评价系统，以及渐冻症患者科研样本平台等。

去年，蔡磊宣布志愿捐赠自己的遗体和脑脊髓组织，1000位病友和他一起签署了遗体捐赠书。蔡磊告诉澎湃科技，目前已经有超过两位数的人捐献遗体和脑脊髓组织成功，“这是一件悲痛的事，他们用自己的生命在为下一代人争取希望。”

蔡磊也组建起自己的科研团队，按照每天阅读1000篇以上论文的速度，加速寻找潜在的新药。在接受《新京报》采访时，蔡磊曾表示，全人类积累的与渐冻症直接相关的论文有3万多篇，早就看完了，但还有阿尔茨海默症、帕金森、基因技术、干细胞、免疫学等高度相关的论文需要研究，加起来有150万篇。

据蔡磊介绍，目前他参与推进的药物已经达到一百款，其中推进到试验最终结果的有三四十款，全部失败了，其余的几十款正在向前推进。

不停地失败，似乎是蔡磊最大的进展，“从事神经退行性疾病药物研发，规律是99.5%会失败，科研的常态是失败，我们只有加快失败，才能增加成功的希望。”蔡磊说，通过加速失败，渐冻症药物研发临床前和临床试验的速度加快了20倍以上。

渐冻症药物研发需要巨大的资金投入，同时还要面临巨大的失败风险，这让药企“望而却步”。迫于业绩压力，以神经中枢系统疾病药物研发为标签的渤健也开始寻找“赚快钱”的方法，并注重药物研发领域的平衡。

“过去几十年，中国没有一家大型药企从事渐冻症的药物研发，因为做这件事无异于拿钱‘打水漂’。”蔡磊说，“企业的核心追求是投入与回报，不光是要有回报，还要回报得快、回报得高，而回报只有一个，就是患者买单。我通过努力，打通了商业的全流程闭环，找到消费者，我们有10万个病友，一人花100万，就是1000亿，还加快了临床试验的速度，节省上亿的成本，这样就有更多的药企愿意参与。”

钱不是蔡磊遇到的唯一问题，“我除了信念坚定，其他都是障碍和问题，人才、资金、我的生命，都是问题。”蔡磊告诉澎湃科技，最近他的团队又有两位科研人员离职，“医院、科研院所等机构可以为他们提供更加稳定的工作和生活，他们为什么要到我这个个体户这里来，跟我做一件全世界都认为不可能的事？而且过两年，老板就不在了。”

蔡磊对团队的要求很高，他365天都在看文献，大年初一到初七全天在办公室工作，只在除夕夜看了2小时的春节联欢晚会，又立刻回到办公室加班，新冠感染时高烧39.2℃，依然全天在办公室看文献。已经这样了，他仍然觉得太慢了。

当下，在蔡磊看来，突破渐冻症药物研发的困境需要社会各界有志之士的努力，更加需要患者的努力。“患者不努力，更没有人关注。我们去努力了，几乎也同样没有希望，但总体来说，持续的努力必然导致成功，但是努力的人不一定能成功。纵观全世界罕见病药物研发的推动，其实都是患者和患者组织推动的。”

一个好消息是，蔡磊的直播间开始盈利了，按照他的设想，这个直播间可以持续地为攻克渐冻症的事业提供资金。

新疗法曲折中前行

近年来，随着细胞与基因治疗的发展，更多的企业开始涉足渐冻症药物研发领域。其中较受关注的是成体干细胞疗法领军企业BrainStorm Cell Therapeutics公司（BCLI.US）的NurOwn，因三期临床试验未达主要终点和次要终点，该产品的上市申请两次被FDA拒绝，但BrainStorm仍然没有放弃。2023年6月6日，该公司宣布FDA将召开会议审查在研药物NurOwn的生物制品许可申请。

NurOwn是一种可以在体外定向分化出能分泌神经营养因子（NTF）的骨髓来源的间充质干细胞（也称MSC-NTF细胞），理论上讲，MSC-NTF细胞回输到患者体内，可以有效地将多种神经营养因子和免疫调节细胞因子直接递送至损伤部位，从而减缓或稳定疾病的进展。

NurOwn三期临床试验的主要终点是安全性评估和首次治疗后28周内参与者的ALSFRS-R评分改善1.25/月，次要终点包括无疾病进展的患者比例、总ALSFRS-R评分下降以及患者功能和生存的综合分析。临床结果显示，33%的NurOwn组患者和28%的安慰剂组患者达到临床反应标准，两组没有统计学意义上的差异。但病情较轻的患者获得的治疗效果更好：34.6%的NurOwn组患者疾病进展较慢，安慰剂组的比例为15.6%，这也成为BrainStorm向FDA申诉的理由。

目前来看，NurOwn是否可以获批上市仍然成谜。早在2014年，韩国已经附条件批准了一款干细胞疗法NeuroNata-R，需联合利鲁唑使用。据蔡磊介绍，有不少病友去打，但没有人完全被治好，仅仅是早期有效，不可持续。

此前，蔡磊合作搭建了一个诱导多能干细胞（iPSC）药物筛选平台，但目前为止，传统的干细胞疗法基本全部失败，他现在正在推进基因改造的干细胞疗法，大约有10款药即将开始临床试验。

国内也出现了一些开发ALS新疗法的企业。

2023年3月8日，中美瑞康医药科技（南通）有限公司宣布其自主研发的小核酸药物RAG-17获得美国FDA的孤儿药认定。RAG-17是一款以SOD1为靶基因的双链小干扰RNA (siRNA），通过降低SOD1蛋白表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。多项在小鼠和大鼠ALS模型中完成的药效研究表明，RAG-17的治疗能够显著延缓疾病发病时间、延长动物的生存时间以及改善其运动功能。中美瑞康的在研药物还包括肿瘤、肝脏疾病和眼科疾病。

从清华大学科技成果转化而出的神济昌华（北京）生物科技有限公司，重点布局神经退行性疾病和脑损伤领域，凭借多年在ALS病理机制上的深入研究和创新治疗靶点，利用腺相关病毒载体（AAV）技术开发ALS基因治疗药物，目前已有一款药物进入研究者发起的临床研究（IIT）筹备阶段。

参考资料：

1.Bensimon, G., L. Lacomblez, and V. Meininger, A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med, 1994. 330(9): p. 585-91.

2.Andrews, J.A., et al., Real-world evidence of riluzole effectiveness in treating amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener, 2020. 21(7-8): p. 509-518.

3.Abe, K., et al., Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener, 2014. 15(7-8): p. 610-7.

4.Witzel, S., et al., Safety and Effectiveness of Long-term Intravenous Administration of Edaravone for Treatment of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol, 2022. 79(2): p. 121-130.

5.《还记得冰桶挑战吗？冰桶挑战资助的一个新药获得FDA批准》.一个生物狗的科普小园，2022.9.30.